(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111277266.7 (22)申请日 2021.10.2 9 (71)申请人 中国科学院长春应用化学研究所 地址 130022 吉林省长 春市人民大街5 625 号 (72)发明人 汤朝晖　孙佳丽　刘芷麟　沈娜　 陈学思　 (74)专利代理 机构 北京集佳知识产权代理有限 公司 11227 代理人 赵青朵 (51)Int.Cl. A61K 31/454(2006.01) A61K 31/4745(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61P 35/00(2006.01)C07D 471/04(2006.01) C07D 401/04(2006.01) (54)发明名称 一种乏氧肿瘤选择性激活前 药的制备方法 (57)摘要 本发明提供了一种乏氧肿瘤选择性激活前 药的制备方法， 包括： 将包含芳香氨基的抗肿瘤 药物与叠氮 化试剂进行叠氮化反应， 得到叠氮化 的乏氧肿瘤选择性激活前药。 与现有技术相比， 本发明将小分子药物的活性芳香氨基转化为叠 氮化物， 在常氧下可 以保持稳定， 而在缺氧肿瘤 中， 前药的叠氮基可 以还原为氨基， 释放出活性 药物， 并且氮气是其唯一产物， 不会产生任何可 能对身体有害的其他物质， 从而可减 轻其对全身 的毒副作用， 实现乏氧肿瘤选择性激活， 有效避 免了小分子原药的全 身炎性反应 。 权利要求书1页 说明书9页 附图7页 CN 114177177 A 2022.03.15 CN 114177177 A 1.叠氮化的乏氧肿瘤选择性激活前 药在制备抗肿瘤药物中的应用。 2.一种乏氧肿瘤选择性激活前 药的制备 方法， 其特 征在于， 包括： 将包含芳香氨基的抗肿瘤药物与叠氮化试剂进行叠氮化反应， 得到叠氮化的乏氧肿瘤 选择性激活前 药。 3.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 所述包含芳香氨基的抗肿瘤药物具有 式(I)或式(I I)所示的结构： 其中， R1、 R2与R3各自独立 地选自取代或未 取代的C1～C10的烷基； R4选自取代或未 取代的C2 ～C6的杂环基。 4.根据权利要求3所述的制备方法， 其特征在于， 所述取代的C1～C10的烷基中的取代 基选自羟基与C1～C 5的烷氧基中的一种或多种； 所述取代的C2～C6的杂环基中的取代基选自羰基、 羟基与C1～C5的烷氧基中的一种或 多种。 5.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 所述包含芳香氨基的抗肿瘤药物选自 雷西莫特、 来那度胺或咪喹莫 特； 所述叠氮化试剂选自FSO2N3。 6.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 所述叠氮化反应的温度为25℃～35 ℃； 所述叠氮化反应的时间为 4～6h。 7.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 叠氮化反应后， 用有机溶剂稀释， 并依 次用饱和食盐水、 水与饱和食盐水洗涤， 干燥， 除去 溶剂后， 得到粗产 物； 将所述粗产 物经硅 胶层析得到叠氮化的乏氧肿瘤选择性激活前 药。 8.权利要求2 ～7任意一项制备 方法得到的乏氧肿瘤选择性激活前 药。 9.一种抗肿瘤组合物， 其特征在于， 包括权利要求2～7任意一项制备方法得到的乏氧 肿瘤选择性激活前 药与血管阻断剂。 10.根据权利要求9所述的抗肿瘤组合物， 其特 征在于， 还 包括免疫检查 点抑制剂； 所述乏氧肿瘤选择性激活前 药与血管阻断剂的质量比为1： (1～ 2)； 所述乏氧肿瘤选择性激活前 药与免疫检查 点抑制剂的质量比为1： (0.0 5～0.2)。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114177177 A 2一种乏氧肿瘤选择性激活前 药的制备方 法 技术领域 [0001]本发明属于肿瘤治疗技术领域， 尤其涉及 一种乏氧肿瘤选择性激活前药的制备方 法。 背景技术 [0002]近年来， 癌症已经成为影响全球人类健康的第一杀手， 每年有近千万人死于癌症。 癌症的治疗方法主要有手术治疗、 放疗和化疗。 随着抗癌药物的不断研发， 化疗在临床治疗 中的应用也更加广泛。 但是目前临床使用的抗癌药物对肿瘤的选择性均不高， 在杀伤肿瘤 细胞的同时， 也会损害机体的正常细胞， 产生严重的毒副作用， 如骨髓抑制和对消化系统、 泌尿系统、 呼吸系统、 肝脏、 心脏、 皮肤 等产生的毒性。 [0003]大量证据表明， 肿瘤缺氧在放疗和化疗耐药中起着重要作用。 分子氧是一种有效 的放射增敏剂， 因为它有助于氧化在组织照射中DNA中产生的自由基， 因此， 肿瘤中的缺氧 细胞对放射治疗有直接和显著的抵抗。 并且， 肿瘤微环境也影响了实体肿瘤对化疗的耐药 性。 肿瘤微环境的特征主要在于药物浓度的显著梯度和细胞增殖速率的梯度， 以及缺氧和 酸性区域的梯度， 所有这些都会影响肿瘤细胞对药物治疗的敏感性。 并且肿瘤对化疗的反 应性直接或间接地受到脉管系统的影响， 因为抗癌药物会通过血液进入肿瘤， 所以实体瘤 中异常的脉管系统会影响肿瘤中营养物质的供应有限， 从而会发生代谢变化(如缺氧)以及 影响药物敏感性的细胞增殖梯度。 [0004]对于一种能杀死实体肿瘤中大量癌细胞的抗癌药物， 它必须分布于肿瘤血管系 统、 血管壁和肿瘤组织。 然而， 大多数人和动物实体瘤都含有缺氧区域， 许多药物在肿瘤内 的分布是异质性的， 因此只有一部分靶肿瘤细胞暴露于潜在致死浓度的细胞毒性药物中， 这也大大降低了药物的药效。 此外， 缺氧细胞还可通过多种机制对化疗表现出相当大 的耐 药性。 例如， 缺氧细胞往往由于缺氧和营养物质的缺乏而处于静止状态， 可逃避 具有抗增殖 特性的化疗 药物的作用， 如抗代谢药物， 这些s ‑期特异性的制剂通过合并到分裂细胞的DNA 中而发挥作用。 [0005]实体瘤的低氧微环境作为开发用于癌症治疗的新疗法的目标已引起了广泛关注。 尽管肿瘤缺氧在肿瘤对放疗和化疗的耐药性中也起着重要作用， 但它也为缺氧激活的前药 Hypoxia‑Activated  Prodrugs(HAPs)的开发提供了条件。 将肿瘤中的缺氧区作为癌症治疗 的有吸引力的靶点， 利用HAPs可以在缺氧肿瘤部位被选择性激活为活性药物， 但在正常组 织部位没有明显的毒性的优势， 从而解决传统化疗药物的全身毒副作用， 并将肿瘤缺氧从 一个问题转 化为选择性治疗的优势。 [0006]到目前为止， 缺氧激活前药通常有一种共同的激活机制， 即它们被细胞内氧化还 原酶以氧敏感的方式还原， 形成细胞毒素， 达到治疗效果。 其中替拉扎胺(TPZ)、 巴诺蒽酮 (AQ4N)和依福环磷酰胺(TH ‑302)在内的几种药物目前正在进行II期和III期的临床评估。 近年来， 以硝基咪唑、 N ‑氧化物或硝基苄氨基甲酸酯类似物为还原性敏感基团的新型前药 也不断涌现， 取得了抑制肿瘤生长的效果。 然而， 由于大多 数前药在体内激活后也会产生副说　明　书 1/9 页 3 CN 114177177 A 3