(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111169838.X (22)申请日 2021.10.08 (71)申请人 复旦大学附属中山医院 地址 200032 上海市徐汇区枫林路180号 (72)发明人 吕洋　汤文涛　徐宇秋　林奇　 何国栋　许剑民　 (74)专利代理 机构 上海伯瑞杰知识产权代理有 限公司 312 27 代理人 范艳静 (51)Int.Cl. C12Q 1/6886(2018.01) A61K 45/06(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 1/00(2006.01) (54)发明名称 CUL9作为分子标志物在制备调控结直肠癌 铁死亡中的应用 (57)摘要 本发明提供了一种CUL9作为分子标志物在 制备调控结直肠癌铁死亡中的应用， 结合全外显 子测序及数据库差异分析筛选结直肠癌与铁死 亡相关的分子， 即CUL9作为分子标志物在抑制结 直肠癌铁死亡中发挥重要作用， MDM2分子作为 CUL9的上游分子可以增 强CUL9对结直肠癌铁死 亡的抑制作用， 通过体内体外实验验证MDM2抑制 剂在增强结直肠癌铁死亡诱导剂的疗效； 最后， 通过本发明的生物学实验 方法， MDM2抑制剂可以 克服CUL9导致的结直肠癌铁死亡耐受， 并提高铁 死亡诱导剂 的疗效； 另外， 铁死亡诱导剂还可 以 在制备治疗 结直肠癌中晚期的药物中得以应用， 该药物包括CUL9分子标志 物和MDM2抑制剂。 权利要求书1页 说明书8页 附图5页 CN 113913519 A 2022.01.11 CN 113913519 A 1.CUL9作为分子标志 物在制备调控结直肠癌铁死 亡中的应用。 2.CUL9作为分子标志 物在制备抑制结直肠癌铁死 亡中的应用。 3.MDM2分子在制备调控CUL9对结直肠癌铁死 亡的抑制中的应用。 4.MDM2抑制剂在制备增强结直肠癌铁死 亡诱导剂中的应用。 5.MDM2分子作为CUL9的上游分子在制备增强CUL9对结直肠癌铁死 亡抑制中的应用。 6.铁死亡诱导剂在制备治疗结直肠癌中晚期的药物中的应用。 7.根据权利要求6所述的应用， 其特 征在于： 所述药物包括CUL9分子标志 物。 8.根据权利要求6所述的应用， 其特 征在于： 所述药物还 包括MDM2抑制剂。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113913519 A 2CUL9作为分子标志物在制备调控结直肠癌铁死亡中的应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医学技术领域， 具体涉及一种CUL9作为分子标志物在制备调控结 直肠癌铁死 亡中的应用。 背景技术 [0002]结直肠癌作为常见的消化道恶性肿瘤， 对我国人民的健康威胁不容小视。 根据世 界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的全球肿瘤流行病统计数据(GLOBOCAN  2020)估 计， 2020年全球结直肠癌新发病例193.16万， 死亡病例 93.52万， 分别 位于所有恶性肿瘤的 第三位和 第二位。 近几十年来， 随着人民生活水平的提高及饮食结构的改变， 结直肠癌的发 生比例亦逐渐增多。 [0003]近年来， 随着对结直肠癌研究的不断深入， 新的技术手段和药物研发得到了快速 发展， 结直肠癌预后已经较过去几十年呈改善趋势。 然而， 对于结直肠癌临床诊治而言， 肿 瘤分期依旧是重要的预后因素， 早期结直肠癌和中晚期结直肠癌的预后存在较大异质性， 因此， 新的肿瘤靶向治疗及其机制的研究对于提升结直肠癌预后(尤其是中晚期结直肠癌 预后)十分关键。 铁死亡是一种铁依赖性的脂质过氧化、 活性氧自由基大量累积所致的细胞 死亡模式， 在形态和生化水平上都不同于细胞凋亡、 坏死和自噬。 肿瘤细胞与正常细胞相 比， 对铁需求量更大， 活性氧(ROS)水平明显升高， 肿瘤细胞由于其对铁代谢的高依赖性， 更 容易发生铁死亡。 因此， 诱导铁死亡在肿瘤中渐渐被认为是一种新的治疗策略。 在肿瘤的发 生发展过程中， 普遍存在ROS累及导致的铁死亡， 如GPX4抑制可促进铁死亡， ACSL4过表达促 进铁死亡等。 然而， 目前的报道对于增强结直肠癌铁死亡诱导剂疗效的分子报道甚少， 方案 尚不清楚。 因此寻 求可以提高铁死 亡诱导剂疗效对开发结直肠癌治疗的新方法十分重要。 发明内容 [0004]针对现有技术中的不足， 本 发明的目的是提供一种CUL9作为分子标志物在制备调 控结直肠癌铁死 亡中的应用。 [0005]为达到上述目的， 本发明的解决方案是： [0006]作为一个方面， 本发明的目的是， 结合全外显子测序及数据库差异分析筛选结直 肠癌与铁死亡相关的分子， 即提供CUL9作为分子标志物在制备调控 结直肠癌铁死亡中的应 用。 [0007]作为另一个方面， 本发明的目的是， 通过实验验证CUL9作为分子标志物在制备抑 制结直肠癌铁死 亡中的应用。 [0008]作为再一个方面， 本发明的目的是， 提供MDM2分子在制备调控CUL9对结直肠癌铁 死亡的抑制中的应用。 [0009]作为再另一个方面， 本发明的目的是， 提供体内体外实验验证MDM2抑制剂在制备 增强结直肠癌铁死 亡诱导剂疗效中的应用。 [0010]作为最后一个方面， 本发明的目的是， 提供MDM2分子作为CUL9的上游分子在制备说　明　书 1/8 页 3 CN 113913519 A 3