(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211419548.0 (22)申请日 2022.11.14 (71)申请人 中国医学 科学院肿瘤医院 地址 100021 北京市朝阳区潘家园南里17 号 (72)发明人 谢同济　邢镨元　李研　应建明　 李峻岭　王守正　杨琳　 (74)专利代理 机构 北京星通盈泰知识产权代理 有限公司 1 1952 专利代理师 魏星 (51)Int.Cl. G16H 50/50(2018.01) G16B 5/00(2019.01) G16B 40/20(2019.01) G06K 9/62(2022.01)C12Q 1/6886(2018.01) (54)发明名称 预测小细胞转化肺腺癌患者转化速度的模 型及其构建方法 (57)摘要 本公开提供了一种预测小细胞转化肺腺癌 患者转化速度的模型及其构建方法， 该方法包 括： 标本采集和 临床信息收集、 mRNA 的提取和数 据处理、 定义转化所需时间、 连续变量的二分类 化、 变量筛选和模型构建、 检验独立预测价值， 最 终建立预测小细胞转化肺腺癌患者转化速度的 模型。 本公开构建的预测小细胞转化肺腺癌患者 转化速度的模 型有助于对患者进行个性化管理， 对于高打分患者即转化速度较快的患者， 应当增 加耐药监测频次。 权利要求书2页 说明书8页 附图1页 CN 115472294 A 2022.12.13 CN 115472294 A 1.预测小细胞转化肺腺癌患 者转化速度的模型， 其特征在于， 包括： 检测肺腺癌患 者肿 瘤样本中 C19orf40 、DAXX、JUN、WNT11、WIF1、IL11RA、PLAU、CACNA2D3的mRNA表达量。 2.根据权利要求1所述的预测小细胞转化肺腺癌患 者转化速度的模型， 其特征在于， 所 述预测小细胞转化肺腺癌患者转化速度的模型的模型表达式为： 模型分数=1.154 × C19orf40 +0.028×DAXX‑0.111×JUN‑0.130×WNT11‑0.367×WIF1‑0.551×IL11RA‑0.717 ×PLAU‑1.039×CACNA2D3。 3.一种如权利要求1 ‑2任一所述的预测小细胞转化肺腺癌患 者转化速度的模型的构建 方法， 其特 征在于， 包括： 步骤S1、 测定预选mRNA的表达量从肺腺癌患者肿瘤样本中提取预选mRNA， 对提取的所 述预选mRNA进行定量和质量检测， 并测定提取的所述预选mRNA的表达量， 将获得数据与参 考mRNA进行归一处 理， 备用； 步骤S2、 获取样本患者的小细胞的转化所需时间和小细胞的转化状态定义样本患者发 生小细胞转化所需时间为自所述样本患者接受晚期一线治疗开始至样本患者病理诊断为 小细胞癌转 化的时间 间隔； 步骤S3、 连续变量的二分类化将所述预选mRNA的表达量作为自变量， 将所述小细胞的 转化所需时间和所述小细胞的转化状态作为因变量， 采用surv_cutpoint函数确定每个预 选mRNA的表达量的最佳界值， 以及基于所述最佳界值， 将所述样 本患者进 行二分类化， 得到 二分类化预选mRNA的表达量； 步骤S4、 生存分析将所述二分类化预选mRNA的表达量作为自变量， 将所述小细胞的转 化所需时间和所述小细胞的转 化状态作为因变量， 进行生存分析， 得到分析 结果； 步骤S5、 变量筛选基于所述二分类化预选mRNA的表达量和所述分析结果， 将符合预设 条件的预选mRNA作为第一目标mRNA； 步骤S6、 模型构建将所述第一目标mRNA的表达量作为自变量， 将所述小细胞的转化所 需时间和所述小细胞的转化状态作为因变量， 采用LASSO ‑COX回归模型建立预测小细胞转 化肺腺癌 患者转化速度的模型。 4.根据权利要求3所述的预测小细胞转化肺腺癌患者转化速度的模型的构建方法， 其 特征在于， 所述预选mRNA包括与癌症发生发展相关的73 0个mRNA。 5.根据权利要求3所述的预测小细胞转化肺腺癌患者转化速度的模型的构建方法， 其 特征在于， 所述基于所述最佳界值， 将所述样 本患者进 行二分类化， 得到二分类化预选mRNA 的表达量， 包括： 基于所述最佳界值， 将所述预选mRNA的表达量大于最佳界值定义为所述预选mRNA具有 高表达量， 将所述预选mRNA的表达量小于等于最佳界值定义为所述预选mRNA具有低表达 量； 对于每个预选mRNA的表达量， 将具有高表达量的样本患者纳入所述预选mRNA的高表达 组， 将具有低表达量的样本患者纳入所述预选mRNA的低表达组。 6.根据权利要求5所述的预测小细胞转化肺腺癌患者转化速度的模型的构建方法， 其 特征在于， 所述将所述二分类化预选mRNA的表达量作为自变量， 将所述小细胞的转化所需 时间和所述小细胞的转 化状态作为因变量， 进行生存分析， 得到分析 结果， 包括： 将所述二分类化预选mRNA的表达量作为自变量， 将所述小细胞的转化所需时间和所述权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115472294 A 2小细胞的转化状态作为因变量， 采用Kaplan ‑Meier法和单 因素比例风险模 型进行生存分析 获取每个预选mRNA的p值和风险比， 得到分析 结果。 7.根据权利要求6所述的预测小细胞转化肺腺癌患者转化速度的模型的构建方法， 其 特征在于， 所述基于所述二分类化预选mRNA的表达量和所述分析结果， 将符合预设条件的 预选mRNA作为第一目标mRNA， 包括： 基于所述分析结果， 从所述预选mRNA中选择所述分析结果中p值均小于0.05的预选 mRNA； 基于所述二分类化预选mRNA的表达量， 从所述p值均小于0.05 的预选mRNA中选择所述 高表达组的样本患者数量与所述低表达组的样本患者数量的差值在预设范围内的预选 mRNA， 作为第一目标mRNA。 8.根据权利要求5所述的预测小细胞转化肺腺癌患者转化速度的模型的构建方法， 其 特征在于， 所述将所述第一目标mRNA的表达量作为自变量， 将所述小细胞的转化所需时间 和所述小细胞的转化状态作为因变量， 采用LASSO ‑COX回归模型建立预测小细胞转化肺腺 癌患者转化速度的模型， 包括： 将所述第一目标mRNA的表达量作为自变量， 其中， 将所述高表达量定义为1， 将所述低 表达量定义 为0， 将所述小细胞的转 化所需时间和所述小细胞的转 化状态作为因变量； 采用LASSO ‑COX回归模型降低模型的过拟合， 从所述第一目标mRNA中确定第二目标 mRNA， 采用十折交叉验证确定最小交叉验证误差下的预测小细胞转化肺腺癌患者转化速度 的模型。 9.检测C19orf40、DAXX、JUN、WNT11、WIF1、IL11RA、PLAU、CACNA2D3 的mRNA表达量的试剂 在制备预测小细胞转化肺腺癌患者转化速度的试剂盒中的应用， 其特征在于， 所述试剂盒 中包括进行如下计算模型分数的说明和/或工具： 模型分数=1.154 ×C19orf40 +0.028× DAXX‑0.111×JUN‑0.130×WNT11‑0.367×WIF1‑0.551×IL11RA‑0.717×PLAU‑1.039× CACNA2D3。 10.预测小细胞转化肺腺癌患 者转化速度的方法， 所述方法不用于诊断用途， 其特征在 于， 所述方法包括检测肺腺癌患者肿瘤样本中 C19orf40 、DAXX、JUN、WNT11、WIF1、IL11RA、 PLAU、CACNA2D3 的mRNA表达量， 根据如下公式计算模型分数： 模型分数=1.154 ×C19orf40 + 0.028×DAXX‑0.111×JUN‑0.130×WNT11‑0.367×WIF1‑0.551×IL11RA‑0.717×PLAU‑ 1.039×CACNA2D3， 以及通过模型分数判断小细胞转化肺腺癌患者转化速度， 模型分数大 于‑0.855为转化速度快， 模型分数小于等于 ‑0.855为转化速度慢。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115472294 A 3