(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210579763.0 (22)申请日 2022.05.25 (66)本国优先权数据 202210097556.1 2022.01.27 CN (71)申请人 贵州医科 大学 地址 550001 贵州省贵阳市 云岩区北京路4 号 (72)发明人 何彬　顾志成　赵永龙　陈蕾　 李燕　李勇军　 (74)专利代理 机构 贵阳中新专利商标事务所 52100 专利代理师 李亮　李龙 (51)Int.Cl. C07J 63/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01)A61K 31/56(2006.01) (54)发明名称 一种齐墩果 酸衍生物及其制备方法与应用 (57)摘要 本发明公开了一种齐墩果酸衍生物及其制 备方法与应用。 本发明基于齐 墩果酸设计合成的 HDAC抑制剂， 筛选 出的化合物当中部分化合物对 于Hela细胞核蛋白的HDA Cs具备抑制活性以及血 液瘤细胞毒性， 并且相较于上市药伏立诺他 (SAHA)具备更小的正常细胞毒性以及更高的抗 肿瘤选择性。 权利要求书1页 说明书8页 附图1页 CN 114874281 A 2022.08.09 CN 114874281 A 1.一种齐墩果 酸衍生物， 其特 征在于： 该化 合物具有如下通式之一： 式中， 所述的R为羟基、 2 ‑氨基苯基、 4 ‑氟‑2‑氨基苯基、 2 ‑硫醇乙基或苯氨基； n为自然 数。 2.一种如权利要求1所述的齐墩果酸衍生物的制备方法， 其特征在于， 其合成路线如 下： 上述路线中， 所述的R为羟基、 2 ‑氨基苯基、 4 ‑氟‑2‑氨基苯基、 2 ‑硫醇乙基或苯氨基； n 为自然数； X为X1、 X2、 X3或X4中的一种。 3.一种如权利要求1所述的齐墩果 酸衍生物在靶向HDAC的抑制剂中的应用。 4.一种如权利要求1所述的齐墩果 酸衍生物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114874281 A 2一种齐墩果酸衍生物及其制备方 法与应用 技术领域 [0001]本发明涉及 化学技术和药学技术领域， 尤其是一种齐墩果酸衍生物及 其制备方法 与应用。 背景技术 [0002]组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是一类表观遗传酶， 它能催化组蛋白和非组蛋白的ε ‑N‑ 乙酰赖氨酸去乙酰化， 这些表观遗传修饰对调控基因转录和蛋白功能具有重要意义。 HDAC 参与特定的病理以及生理途径， 因此HDAC与癌症、 神经退行性疾病、 炎症和代谢紊乱等人类 疾病密切相关， 在抗肿瘤药物的研发中组蛋白去乙酰化酶是一类极为重要的明星靶标， 目 前已有五种HDAC抑制剂批准上市， 主要用于治疗T细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤。 通常， HDAC 抑制剂主要药效团解构包括三个部分， (1)帽子基团(Cap)它与酶活性中心的表面相互作 用； (2)连接子(Linker)用于连接Cap和ZBG其长短对活性有影 响； (3)锌结合基团(ZBG)活性 中心， 该部 分可以螯合锌离子。 通常Linker和Cap部分相对固定， Cap部分通常作为修饰最多 的位置， Cap通常以疏 水性的刚性大环为主， 其主 要目的是增强对酶的活性以及选择性。 [0003]齐墩果酸(Oleanolicacid， OA)属于五环三萜类化合物， 以游离 或结合成苷的形式 广泛存在于白花蛇舌草、 丁香、 山楂、 丁香、 枇杷叶、 女贞子、 等植物中。 在临床上用于急慢 性 肝炎的辅助治疗药物， 除此之外齐墩果酸具有保肝、 降糖、 抗HIV、 和抗肿瘤等药理作用。 虽 然目前大多 数的HDAC抑制剂 显示出很好的活性， 并且很多已经上市或者处于临床阶段的研 究， 但是这些抑制剂对于正常细胞同样具备一定的毒性。 齐墩果酸作为五环三贴类的化合 物， 其结构满足HDAC抑制剂Cap部分的设计要求(疏水性的刚性大环)， 除此之外齐墩果酸是 一个具备一定药理学 活性并且毒副作用小的临床用药。 因此基于齐墩果酸设计合成的化合 物有望去获取一种高效低毒的HDAC抑制剂， 并应用到抗肿瘤治疗中。 发明内容 [0004]本发明的目的是： 提供一种齐墩果酸衍生物及其制备方法与应用， 它对于Hela细 胞核蛋白的HDACs具备抑制活性以及血液瘤细胞毒性， 并且具备更小的正常细胞毒性以及 选择性。 [0005]本发明是这样实现的 ： 齐墩果酸衍生物， 该化合物具有如下通式之一：说　明　书 1/8 页 3 CN 114874281 A 3