(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210601431.8 (22)申请日 2022.05.30 (71)申请人 自贡市第四人民医院 （自贡 市急救 中心） 地址 643000 四川省自贡 市自流井区檀木 林街19号 (72)发明人 黄霞　殷国平　吕禄楷　徐平　 王贯　王傲雪　 (74)专利代理 机构 成都鼎胜专利代理事务所 (普通合伙) 51356 专利代理师 李想 (51)Int.Cl. C07D 239/95(2006.01) A61K 31/517(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种用于抑制EGFR的2， 4-二取代喹唑啉类 化合物及制备方法及应用 (57)摘要 本发明属于抗肿瘤药学技术领域， 尤其涉及 一种用于抑制EGFR的2， 4 ‑二取代喹唑啉类化合 物及制备方法及应用， 作为靶向EGFR  L858R/ T790M的2， 4 ‑二取代喹唑啉类化合物， 包括如下 所示的化合物或其药学上可接受的盐。 本发明的 化合物或其药学上可接受的盐， 具有抑制EGFR   L858R/T790M的活性， 可以作为EGFR  L858R/ T790M的抑制剂， 具有 抗肿瘤活性， 能有效的抑制 肿瘤细胞的生长 。 权利要求书2页 说明书8页 附图1页 CN 114805223 A 2022.07.29 CN 114805223 A 1.一种用于抑制EGFR的2， 4 ‑二取代喹唑啉类化合物， 其特征在于： 提供如下所示的化 合物结构通式或其药 学上可接受的盐： 2.根据权利要求1所述的一种用于抑制EGFR的2， 4 ‑二取代喹唑啉类化合物的制备方 法， 其特征在于： 包括以下步骤： (1)中间体1有合成： 将2， 4‑二氯喹唑啉溶解在异丙醇中搅拌， 依次加入对苯二胺和DIPEA， 搅拌均匀， 将反 应液升温至75 ‑85℃反应3 ‑5h， 减压抽滤得黄色固体， 粗产 物再经过柱层析色谱分离后得到 中间体1； 其中， 质量用量2， 4 ‑二氯喹唑啉： 异丙醇： 对苯二胺： DIPEA＝260 ‑280： 8‑10:80‑ 90： 0.6‑0.7； (2)将中间体1溶解在四氢呋喃中冰浴搅拌， 加入对氟苯乙酰氯， 滴加三乙胺， 然后升温 至20‑30℃反应1 ‑3小时， 减压浓缩， 粗产物经过柱层析色谱分离后得到中间体2； 其中， 中间 体1： 四氢呋喃： 对氟苯乙酰氯： 三乙胺＝120 ‑130:2.5‑3.5:0.08 ‑0.12:0.08 ‑0.12； 减压浓 缩指使用旋转蒸发仪和真空泵 进行浓缩， 常规技术。 (3)将中间体2、 4 ‑氟‑3‑硝基苯胺和三氟乙酸溶解在仲丁醇中， 升温至75 ‑85℃搅拌反 应3‑5h， 柱层析色谱色谱分离得到中间体3； 其中中间体2： 4 ‑氟‑3‑硝基苯胺： 三氟乙酸溶 解： 仲丁醇＝510 ‑530:140‑155:250‑270:11‑13； (4)将中间体3、 N ‑甲基哌嗪和碳酸钾溶解在仲丁醇中， 升温至100℃搅拌反应至中间体 3反应完毕， 使用柱层析色谱色谱分离得到中间体4； 其中中间体3： N ‑甲基哌嗪： 碳酸钾： 仲 丁醇＝33‑35:0.008‑0.01:24‑26:0.5‑0.7； 反应时间约为1 1‑13h。 (5)将中间体4、 水合肼和雷尼镍加入甲醇中， 冰浴条件下反应， 减压抽滤， 浓缩， 经柱层 析色谱纯化后得到中间体5； 其中中间体4： 水合肼： 雷尼镍： 甲醇＝240 ‑260:0.04 ‑0.06:45‑ 48:5‑7。 (6)向溶解有中间体5的四氢呋喃溶液中加入丙烯酰氯和TEA， 冰浴条件下搅拌反应， 减 压浓缩， 通过柱层析色谱分离即得； 其中中间体5： 四氢呋喃： 丙烯酰氯： TEA＝120 ‑130:3‑5: 0.02‑0.04:0.07 ‑0.09。 3.根据权利要求3所述的一种用于抑制EGFR的2， 4 ‑二取代喹唑啉类化合物的制备方 法， 其特征在于： 所述 步骤(1)和步骤(2)中柱层析色谱色谱条件为石油醚/乙酸乙酯， 2/1。 4.根据权利要求3所述的一种用于抑制EGFR的2， 4 ‑二取代喹唑啉类化合物的制备方权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114805223 A 2法， 其特征在于： 所述 步骤(3)到步骤(6)中柱层析色谱色谱条件为 二氯甲烷/甲醇， 10 0/1。 5.权利要求1～2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中 的用途。 6.根据权利要求6所述的用途， 其特征在于： 所述抗肿瘤 药物为靶向EGFR  L858R/T790M 的抑制剂类药物。 7.根据权利要求6所述的用途， 其特征在于： 所述抗肿瘤药物为治疗具有EGFR  L858R/ T790M过表达特点的肿瘤的药物。 8.一种药物组合物， 其特征在于： 它是包含有效剂量的权利要求1～2任一项所述的化 合物或其药 学上可接受的盐的制剂。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114805223 A 3