(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210607445.0 (22)申请日 2022.05.31 (71)申请人 湘潭大学 地址 411105 湖南省湘潭市雨湖区羊牯塘 27号 (72)发明人 张雪飞　温天曦　张静怡　关小奇　 (74)专利代理 机构 长沙市融智专利事务所(普 通合伙) 43114 专利代理师 张伟 (51)Int.Cl. C08G 63/91(2006.01) C08G 63/688(2006.01) C08G 65/333(2006.01) C08G 65/334(2006.01) A61K 47/60(2017.01)A61K 47/59(2017.01) A61K 31/53(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种具有氧化还原双重响应的替拉扎明抗 肿瘤前药及其制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种具有氧化还原双重响应 的替拉扎明抗肿瘤前药及其制备方法。 本发明利 用特殊的具有氧化还原双重响应的中间体对替 拉扎明进行官能化修饰， 再进一步键合到以聚乙 二醇和丙交酯为主链的两亲性聚合物上， 成功将 替拉扎明高分子化， 使其能够顺利递送药物到达 肿瘤组织内部， 由于肿瘤组织中的还原性谷胱甘 肽(GSH)和过氧化氢酶(H2O2)的高表达， 使得进 入肿瘤组织的聚合物前药能快速响应释放抗癌 药， 达到杀死癌细胞， 抑制肿瘤生长的效果。 权利要求书2页 说明书10页 附图6页 CN 115010910 A 2022.09.06 CN 115010910 A 1.一种具有氧化还原双重响应的替拉扎明抗肿瘤前药， 其特征在于， 具有式1所示结 构： 其中， m为 45～113， n为10～50， R1和R2独立地选自C1～C4的亚烷基。 2.权利要求1所述的一种具有氧化还原双重响应的替拉扎明抗肿瘤前药制备方法， 其 特征在于： 包括以下步骤： 1)将聚乙二醇单甲醚与对甲苯磺酰氯进行磺酰化反应， 得到磺酰化的聚乙二醇单甲 醚； 所述磺酰 化的聚乙二醇单甲醚与乙二胺进行氨解反应， 得到氨基化的聚乙二醇单甲醚； 2)以氨基化的聚乙二醇单甲醚引发含降冰片烯基的丙交酯进行开环聚合， 得到含降冰 片烯侧基的聚乙二醇单甲醚 ‑b‑聚丙交酯共聚物； 所述含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚 ‑ b‑聚丙交酯共聚物与含巯基的醇类化合物进行巯基 ‑烯光点击反应， 得到含羟基侧基的聚 乙二醇单甲醚 ‑b‑聚丙交酯共聚物； 3)将氧化还原功能中间体与替拉扎明进行缩合反应后， 采用三氟乙酸进行脱保护， 得 到羧基修饰的功能化 替拉扎明； 4)将羧基修饰的功能化替拉扎明与含羟基侧基的聚乙二醇单甲醚 ‑b‑聚丙交酯共聚物 进行缩合反应， 即得； 所述氧化还原 功能中间体具有式 Ⅱ所示结构： 所述氨基化的聚乙二醇单甲醚具有式 Ⅲ所示结构： 所述含巯基的醇类化 合物具有式 Ⅳ所示结构： HS‑R1‑OH 式Ⅳ 所述含羟基侧基的聚乙二醇单甲醚 ‑b‑聚丙交酯共聚物具有式 Ⅴ所示结构：权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115010910 A 2所述羧基修饰的功能化 替拉扎明具有式 Ⅵ所示结构： 其中， m为 45～113， n为10～50， R1和R2独立地选自C1～C4的亚烷基。 3.根据权利要求2所述的一种具有氧化还原双重响应的替拉扎明抗肿瘤前药的制备方 法， 其特征在于： 所述磺酰化反应的条件为： 以三乙胺作为缚酸剂， 在室温条件下， 反应8～ 16小时。 4.根据权利要求2所述的一种具有氧化还原双重响应的替拉扎明抗肿瘤前药的制备方 法， 其特征在于： 所述氨解反应的条件为： 在保护气氛下， 于70～90℃ 温度下反应18～30小 时。 5.根据权利要求2所述的一种具有氧化还原双重响应的替拉扎明抗肿瘤前药的制备方 法， 其特征在于： 所述巯基 ‑烯光点击反应的条件为： 在保护气氛下， 在光敏催化剂作用下， 紫外灯照射， 反应0.5～1.5小时。 6.根据权利要求2所述的一种具有氧化还原双重响应的替拉扎明抗肿瘤前药的制备方 法， 其特征在于： 所述氧化还原功能中间体由丙烯酸叔丁酯与式V II所示结构含巯基的羧酸 化合物通过加成反应得到； 其中， R2选自C1～C4的亚烷基。 7.根据权利要求6所述的一种具有氧化还原双重响应的替拉扎明抗肿瘤前药的制备方 法， 其特征在于： 所述加成反应的条件为： 在三乙胺催 化作用下， 于50～70℃温度下反应8～ 16小时。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115010910 A 3