(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211174189.7 (22)申请日 2022.09.26 (66)本国优先权数据 202111128503.3 2021.09.26 CN (71)申请人 山东建筑大学 地址 250000 山东省济南市临港开发区凤 鸣路 (72)发明人 马桂霞　禹长海　任霞　邵长凯　 (74)专利代理 机构 山东誉丰合创知识产权代理 有限公司 37384 专利代理师 吴乃美 (51)Int.Cl. G01N 30/02(2006.01) G01N 30/06(2006.01) G01N 30/34(2006.01)G01N 30/86(2006.01) (54)发明名称 一种药物或其中间体中叠氮化钠的检测方 法 (57)摘要 本申请属于医药检测技术领域， 具体涉及一 种药物或其中间体中叠氮化钠的检测方法。 该方 法采用液相色谱法进行检测， 采用十八烷基硅烷 键合硅胶柱和分子排阻色谱柱联用来实现叠氮 化钠的快速分离和检测， 检测成本低。 该方法可 实现叠氮化钠的低成本、 快速、 准确的定量测定 。 权利要求书1页 说明书12页 附图6页 CN 115372523 A 2022.11.22 CN 115372523 A 1.一种药物或其中间体中叠氮化钠的检测方法， 其特征在于， 所述检测方法为高效液 相色谱法。 2.根据权利要求1所述的药物或其中间体中叠氮化钠的检测方法， 其特征在于， 所述药 物为沙坦类药物、 头孢类药物和齐多夫定 。 3.根据权利要求2所述的药物或其中间体中叠氮化钠的检测方法， 其特征在于， 所述药 物为厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 坎地沙坦、 拉氧头孢钠、 头孢哌酮钠、 头孢孟多酯钠、 齐多 夫定。 4.根据权利要求3所述的药物或其中间体中叠氮化钠的检测方法， 其特征在于， 所述拉 氧头孢钠其中间体为1 ‑甲基‑5‑巯基四氮唑。 5.根据权利要求1所述的药物或其中间体中叠氮化钠的检测方法， 其特征在于， 包括如 下步骤： 采用高效液相色谱法进行检测， 将药物或其中间体供试品溶液通过第 一色谱柱和第 二 色谱柱进 行在线处理后直接进入液相色谱仪的检测器进行检测， 得到药物或其中间体中叠 氮化钠的量； 所述第一色谱柱 为十八烷基硅烷键合硅胶柱， 第二色谱柱为分子排阻色谱柱， 所述第一色谱柱和第二色谱柱通过六通阀连接， 采用在线阀切换技术在4 ‑6分钟进行阀切 换。 6.根据权利要求5所述的药物或其中间体中叠氮化钠的检测方法， 其特征在于， 所述第 一色谱柱为耐酸十八烷基硅烷键合硅胶柱。 7.根据权利要求6所述的药物或其中间体中叠氮化钠的检测方法， 其特征在于， 所述第 一色谱柱为Venusi l ASB C18， 4.6×250mm， 5 μm。 8.根据权利要求5所述的药物或其中间体中叠氮化钠的检测方法， 其特征在于， 所述第 二色谱柱以磺化交联的苯乙烯 ‑二乙烯基苯共聚物钙型强阳离 子交换树脂为 填充剂。 9.根据权利要求8所述的药物或其中间体中叠氮化钠的检测方法， 其特征在于， 所述第 二色谱柱C HRomegabond CAM Ca2+8％ES  INDUSTRIES  300×7.8mm， 8 μm。 10.根据权利要求5所述的药物或其中间体中叠氮化钠的检测方法， 其特征在于， 所述 高效液相色谱法的色谱 条件为： 输液系统包含梯度泵A与恒流泵B， 梯度泵A以0.05％硫酸溶 液为流动相A， 甲醇为流动相B， 流速为1.0ml/min， 按下表与下图进行线性梯度洗脱与阀切 换， 阀切换时间4分钟与6分钟； 恒流泵B以0.05％硫酸溶液为流动相， 流速为每分钟0.5ml； 柱温为60℃； 检测波长为210nm； 进样体积10 0 μl； 权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115372523 A 2一种药物或其中间体中叠氮化钠的检测方 法 技术领域 [0001]本申请属于医药检测技术领域， 具体涉及 一种药物或其中间体中叠氮化钠的检测 方法。 背景技术 [0002]叠氮化钠是一类含有三个氮相连结构的化合物， 一般用NaN3表示。 叠氮化钠是电 子传递系统的抑制剂， 能与细胞色素形成配位化合物， 阻止细胞色素氧化酶氧化型a3组分 的还原作用。 叠氮化钠剧毒， 因此， 必须严格控制药物及其中间体叠氮化钠的含量。 [0003]叠氮化钠是药物合成过程中的常见关键物料。 如厄贝沙坦、 缬沙坦、 坎地沙坦等沙 坦类药物； 拉氧头孢钠、 头孢哌酮钠、 头孢孟多酯钠、 等孢菌素药物； 齐多夫定等药物， 合成 中均用到 叠氮化钠作为物料。 这些 药物及其中间体均需要严格控制其中叠氮化钠的含量。 [0004]目前， 叠氮化钠的含量限定已经被写入了部分药品的标准， 比如厄贝沙坦， 其原料 质量标准中 明确要求了 叠氮化钠的含量限度以按标法计以峰面积计算 不得过0.001％。 [0005]拉氧头孢钠起始物 料之一为1 ‑甲基‑5‑巯基四氮唑， 1 ‑甲基‑5‑巯基四氮唑生产过 程中用到叠氮化钠为起始物料。 拉氧头孢钠中叠氮化钠的来源为起始物料1 ‑甲基‑5‑巯基 四氮唑中引入。 为了控制拉氧头孢钠成品中的叠氮化钠的含量， 可通过控制1 ‑甲基‑5‑巯基 四氮唑中叠氮化钠的含量实现。 [0006]中国药典2020年版二部厄贝沙坦原料标准中公开了一种厄贝沙坦原料中叠氮化 钠的检测方法， 具体内容如下： [0007]系统适用性溶液取溴化钾、 叠氮化钠和硝酸钾各适量， 加90％甲醇溶液溶解并稀 释制成每1ml中各约含0.2 μg的混合溶 液。 [0008]色谱条件用阴离子交换色谱柱(lonPac  AS18柱， 或效能相当的色谱柱)； 检测器为 电导检测 器； 检测方式为抑制电导检测； 柱温30℃； 以氢氧化钾溶液为淋洗液， 按下表程序 进行分析柱浓度梯度洗脱； 流速为每分钟1.0ml； 用阀切换在线基体消除法(见附2)对供试 品溶液进样后在线处 理； 进样体积20 0 μl。 [0009] [0010]系统适用性要求系统适用性溶液色谱图中， 叠氮根与溴离子及硝酸根的分离度应 大于1.5。 [0011]测定法精密量取 供试品溶液与对照品溶 液， 分别注入离 子色谱仪， 记录色谱图。 [0012]限度供试品溶液色谱图中如显叠氮化钠峰， 按外标法以峰面积计算， 不得过 0.001％。 [0013]该方法中， 采用离子色谱法进行检测， 需要用带有富集装置的离子色谱仪、 预处理说　明　书 1/12 页 3 CN 115372523 A 3